Wittere grijze stof
Klinische
relevantie van afwijkingen in de grijze stof in multipele sclerose, zoals
afgebeeld met MRI. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift had tot
doel de detectie van corticale en niet-corticale grijze stofafwijkingen verder
te verbeteren, de relatie tussen afwijkingen in de witte stof (WS) en GS te
bestuderen, en het klinische effect van GS schade te onderzoeken.
Samenvatting proefschrift Stefan Roosendaal
Multipele
sclerose (MS) is een ziekte die het centrale zenuwstelsel (het brein en het
ruggemerg) aantast, meestal jonge mensen treft en vaak ingrijpend is voor hen
omdat de ziekte tot chronische invaliditeit leidt. In Nederland zijn er
ongeveer 16000 MS patiënten. In ongeveer 80% van de gevallen begint de
ziekte met een relapsing-remitting (RR) beloop. Hierbij ontstaan er nieuwe
klachten die samengaan met het onstaan van nieuwe afwijkingen in de hersenen,
maar na enige tijd weer (deels) overgaan. De oorzaak van MS is nog onbekend,
wel is duidelijk dat een combinatie van omgevingsinvloeden en genetische
factoren een rol spelen.
Afwijkingen die in de witte stof van de hersenen liggen bij MS kunnen goed met
MRI worden afgebeeld. Door pathologie studies is bekend dat er in die
afwijkingen zich verschillende processen afspelen: ontsteking, afbreken van de
beschermende laag rond de zenuwcellen (demyelinisatie) en littekenvorming. In
afwijkingen in de grijze stof (GS) van de hersenen (de buitenste laag) komt
veel minder ontsteking voor, wat een reden is dat ze minder goed met MRI te
zien zijn. Lange tijd werd dan ook gedacht dat MS voornamelijk een ziekte van
de witte stof is. Dit denkbeeld moest men verlaten toen duidelijk werd dat
afwijkingen in de witte stof alleen niet de symptomen van patiënten konden
verklaren.
Opvallend is dat al vroeg in de 20e eeuw het bestaan van afwijkingen in de GS
zijn gesuggereerd. Met de invoering van gevoeliger, immunohistochemische kleuringen
die corticale demyelinisatie beter aantonen is er de laatste decennia meer
aandacht voor demyelinisatie in de grijze stof. Inmiddels weten we dat grijze
stofschade al aanwezig kan zijn bij mensen die nog maar kort MS hebben, en dat
bij sommige patiënten een groot deel van de GS beschadigd kan raken. Het
afbeelden van demyelinisatie in de grijze stof met behulp van MRI in levende
mensen was lange tijd erg moeilijk, met name omdat deze afwijkingen, in
tegenstelling tot afwijkingen in de witte stof, nauwelijks inflammatoir zijn.
Inmiddels zijn er nieuwe MRI technieken ontwikkeld, zoals 'double
inversion-recovery' (DIR), waarop afwijkingen in de grijze stof beter zijn af
te beelden bij levende patiënten. De scan parameters van DIR zijn zo ingesteld
dat zowel het signaal van de witte stof als ook dat van de liquor
cerebrospinalis onderdrukt worden, waardoor alleen de grijze stof en de
afwijkingen in de GS voor het signaal zorgen. In een eerder onderzoek is
gevonden dat er veel meer corticale afwijkingen met DIR gedetecteerd kunnen
worden dan met andere, conventionelere MRI-technieken. Het onderzoek beschreven
in dit proefschrift had tot doel de detectie van corticale en niet-corticale
grijze stofafwijkingen verder te verbeteren, de relatie tussen afwijkingen in
de witte stof (WS) en GS te bestuderen, en het klinische effect van GS schade
te onderzoeken.
Detectie
van corticale en niet-corticale grijze stofafwijkingen
In hoofdstuk 2.1 is een studie beschreven waarin de eigenschappen van een
nieuwe versie van DIR, een zogenaamde 'single-slab 3D-DIR, met een verbeterde
signaal-ruis verhouding en een kortere opnametijd, werden onderzocht. Tevens is
in deze studie het vermogen van deze techniek om corticale lesies af te beelden
vergeleken met andere MRI-technieken. Beelden van 16 MS patiënten werden
onafhankelijk van elkaar beoordeeld door twee onderzoekers. De uitkomst was dat
met 3D-DIR het hoogste aantal lesies in de cortex en lesies die deels in de WS
en deels in de cortex gelegen zijn gedetecteerd kon worden. Dezelfde patiënten
werden drie jaar later opnieuw onderzocht om te bestuderen hoe corticale lesies
zich gedragen over de tijd (hoofdstuk 2.2). Er werd gevonden dat van elke tien
corticale afwijkingen, er negen nog steeds zichtbaar waren na drie jaar op de
3D-DIR beelden, wat er op wijst dat deze storingen betrouwbaar zijn. Tevens
werd gevonden dat patiënten met een progressief ziektetype meer corticale
afwijkingen hadden dan relapsing-remitting patiënten, maar niet meer WS
afwijkingen. Dit suggereert dat de hoeveelheid corticale pathologie met name in
progressieve patiënten sterk toeneemt. De twee studies beschreven in hoofdstuk
2 tonen aan dat de single-slab versie van 3D-DIR de meest effectieve techniek
is om de gevolgen van corticale afwijkingen, met name voor het cognitieve
functioneren, voor patiënten te onderzoeken.
Een van de frequentst voorkomende cognitieve problemen bij MS patiënten is een
verminderd geheugen. Omdat de hippocampus, een structuur in de hersenen (of
beter: twee structuren; een in de linker hersenhelft en een in de rechter), een
belangrijke rol speelt bij het geheugen werd het voorkomen van schade in deze
structuur bij MS verwacht. In hoofdstuk 3.1 staat een studie beschreven waarin
hippocampus weefsel van overleden MS patiënten en van mensen niet aan een
neurologische ziekte overleden, werd onderzocht op de aanwezigheid van
demyelinisatie. In 15 van de 19 MS patiënten werden hippocampale afwijkingen
gevonden, en ze werden vaker gevonden in patiënten die cognitieve problemen
hadden gehad. Om ook hippocampale afwijkingen in levende patiënten te kunnen
bestuderen werd de studie in hoofdstuk 3.2 uitgevoerd. Coronale 3D-DIR beelden
van 16 patiënten werden hiervoor onderzocht. Het gemiddelde aantal hippocampale
afwijkingen was vergelijkbaar met dat gevonden in de post mortem studie,
namelijk twee tot drie afwijkingen per patient. Slechts ongeveer de helft van
deze afwijkingen konden met een conventionele MRI-techniek (3D-T2) worden
afgebeeld.
Het klinische effect van GS schade en de relatie met WS afwijkingen.
Het mogelijke effect van corticale afwijkingen, afgebeeld met 3D-DIR, op
cognitie is onderzocht in de studie in hoofstuk 2.2. In de
patiëntengroep is een relatie gevonden tussen het aantal corticale afwijkingen
en testen voor geheugen en voor snelheid van informatieverwerking. Er werden
echter ook relaties gevonden tussen deze cognitieve testen en het aantal WS
afwijkingen, en tussen het aantal WM en corticale afwijkingen. In welke mate
corticale afwijkingen exact bijdragen aan cogntieve problemen kon in deze
studie daarom niet achterhaald worden.
Een andere manier om GS schade in MS patiënten te bestuderen is door atrofie,
oftewel weefselverlies, van de GS te meten. In de studie beschreven in
hoofdstuk 4.1 werden GS en WS atrofie gemeten in een groep van 927 MS
patiënten. Hoe goed deze MRI maten en de grootte van focale WS afwijkingen
fysieke en cognitieve problemen konden verklaren werd onderzocht met
regressiemodellen. Het bleek dat GS atrofie dit het beste kon, wat de klinische
relevantie van deze maat onderstreepte. Verder werd in deze studie onderzocht
welke MRI variabelen GS atrofie kunnen verklaren. Dit bleek het volume van WS
lesies te zijn, zoals gemeten op T2-gewogen beelden. Tenslotte werd bevestigd
in deze studie dat GS atrofie wel, en WS atrofie niet of veel minder toegenomen
is in progressieve patiënten in verhouding tot relapsing-remitting patiënten.
Een mogelijke oorzaak voor het onvermogen van WS MRI maten om cognitieve
achteruitgang te verklaren kan gelegen zijn in hun gebrek aan specificiteit.
Daarom is in hoofstuk 4.2 een andere, meer specifieke, kwantitatieve MRI
maat genaamd 'cliffusion tensor imaging' (DTI) gebruikt om de bijdrage van WS
schade aan cognitieve achteruitgang te bepalen. Dertig MS patiënten zijn
vergeleken met 31 gezonde proefpersonen. Bij de patiënten is schade gevonden in
het corpus callosum (de verbinding tussen de beide hersenhelften) en in de
fornix (een belangrijke verbinding van de hippocampus), deels gelegen buiten
zichtbare WS afwijkingen. Patiënten presteerden slechter op een test voor
snelheid van informatieverwerking, wat gerelateerd was aan schade in een gebied
in het corpus callosum.
Het brein kan op een beperkt aantal manieren reageren op schade, in een poging
toch te blijven functioren. Naast reparatie van de schade is een mogelijkheid
tot adaptatie. Hierbij worden andere hersengebieden en andere netwerken ingezet
dan gebruikelijk om een bepaalde taak te vervullen. Met functionele MRI kan
adaptatie worden gemeten, en kan daarmee deels de matige relatie tussen MRI
maten van structurele schade en testen voor functionele beperking verklaren. In
twee studies in dit proefschrift is functionele connectiviteit, die aangeeft in
welke mate corticale gebieden samen actief of niet-actief zijn, berekend van
fMRI beelden vervaardigd zonder dat de proefpersonen een taak uitvoerden. Omdat
tijdens een taak de energiebehoefte van het brein maar in een beperkte mate
toeneemt, vergeleken met het metabolisme van het brein in rust, is het
belangrijk ook eventuele functionele verschillen in rust-toestand tussen MS
patienten en gezonde proefpersonen te onderzoeken.
Omdat we op grond van onze eerdere studies wisten dat de hippocampus beschadigd
is bij MS patienten, vroegen we ons af in welk stadium hippocampale schade
leidt tot geheugenverlies. Daarom is in hoofstuk 3.3 de functionele
connectiviteit van de hippocampus met andere breingebieden vergeleken tussen 25
MS patienten en 30 gezonde proefpersonen. Ondanks dat de patienten normaal
presteerden op een geheugentaak, werd er toch een verminderde functionele
connectiviteit bij hen gevonden, en dan met name als er volumeverlies, of
atrofie, van de hippocampus aanwezig was. Het lijkt er dus op dat de
communicatie tussen de hippocampus en andere delen van het brein al verstoord
is voordat dit zich klinisch uit als geheugenproblemen. Of een verminderde
functionele connectiviteit daadwerkelijk voorspellend is voor geheugenverlies
(en hippocampusatrofie) zal moeten blijken uit eventuele vervolgstudies.
FMRI studies, waarbij een taak moest worden uitgevoerd, lieten andere
activatiepatronen zien in het brein van MS patienten, die geacht wordt
adaptieve reorganisatie van het brein te weerspiegelen. In de studie beschreven
in hoofstuk 5.1, is onderzocht of functionele connectiviteitsveranderingen in
rust al aanwezig zijn bij vroege MS patienten. Voor dit doel werden fMRI
beelden van 14 patienten met alleen nog maar de eerste klachten die doen
vermoeden aan MS (clinically isolated syndrome, CIS) vergeleken met 31 MS
patienten met een relapsing-remitting (RR) ziektetype, en van beide groepen met
die van gezonde proefpersonen. Een netwerk-analyse liet zien dat de CIS groep
verhoogde connectiviteit had tussen corticale gebieden in meerdere netwerken.
Daarentegen werden atrofie van de grijze stof en diffusie veranderingen in
witte stof alleen gevonden in de RR groep, wat er op wijst dat de
netwerkverschillen in CIS patienten suggestief zijn voor vroege corticale
reorganisatie, welke vermoedelijk verloren gaat in een later stadium van de
ziekte.
Proefschrift:
Whiter shades of grey
Promotor: prof.dr. F. Barkhof
Co-promotor: dr. J.J.G. Geurts
Curiculum Vitae
Naam: Stefan
Dirk Roosendaal
Geboren: Hoorn,
26 September 1979 in Hoorn
Opleiding: 1997
Rijksscholen Gemeenschap, RKG, Enkhuizen
1998
Propadesue Medische Biologie VU te Amsterdam.
1999
- 2006 Doctoraal Medicijnen, cum laude VUmc.
Onderzoeksproject:
Distortion product oto-acoustic emissions, Audiology department (Professor
Festen).
2006
– 2010 Advanced MRI methods to study the grey matter in MS
Promotie: 15 april
2010 VUmc Amsterdam
Werkervaring: 2010
– heden Opleiding tot Radioloog bij Prof. van Kuijk VUmc
Relatie met MS: "Ik ben
geinteresseerd in het brein en heb daarom tijdens mijn studie geneeskunde
overwogen neuroloog te worden. Uiteindelijk wilde ik liever de radiologie kant
opgaan, en ben na mijn studie op zoek gegaan naar een radiologie promotieplek.
Toevallig was er net een vacature voor het project waar ik nu op hoop te
promoveren. Het ging om de toepassing van technisch georienteerd onderzoek bij
een nog niet begrepen, veel voorkomende ziekte: MS.
Daarnaast bood het de mogelijkheid om te werken bij een van de meest
vooruitstrevende onderzoekscentra op het gebied van MS ter wereld. Deze
eigenschappen trokken mij erg aan. Het is een goede keuze geweest want ik heb
veel geleerd. Ik hoop een (bescheiden) steentje te hebben bijgedragen aan het
oplossen van de puzzel die MS is."
Het VUmc MS Centrum
Amsterdam is in 1998 opgericht en uitgegroeid tot een van de top vijf MS centra
van de wereld. De internationale bekendheid komt onder andere door de
ontwikkeling binnen het centrum van criteria voor de beoordeling van MRI-scans
van mensen met MS. Binnen het multidisciplinaire centrum werken meer dan 60
onderzoekers (neurologen, radiologen, pathologen en celbiologen) samen aan het
vinden van antwoorden op wetenschappelijk vragen rond MS. Het VUmc MS Centrum
Amsterdam wordt gesponsord door de Stichting MS Research.