Wittere grijze stof

Klinische relevantie van afwijkingen in de grijze stof in multipele sclerose, zoals afgebeeld met MRI. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift had tot doel de detectie van corticale en niet-corticale grijze stofafwijkingen verder te verbeteren, de relatie tussen afwijkingen in de witte stof (WS) en GS te bestuderen, en het klinische effect van GS schade te onderzoeken.

Samenvatting proefschrift Stefan Roosendaal

Simon RoosendaalMultipele sclerose (MS) is een ziekte die het centrale zenuwstelsel (het brein en het ruggemerg) aantast, meestal jonge mensen treft en vaak ingrijpend is voor hen omdat de ziekte tot chronische invaliditeit leidt. In Nederland zijn er ongeveer 16000 MS patiŽnten. In ongeveer 80% van de gevallen begint de ziekte met een relapsing-remitting (RR) beloop. Hierbij ontstaan er nieuwe klachten die samengaan met het onstaan van nieuwe afwijkingen in de hersenen, maar na enige tijd weer (deels) overgaan. De oorzaak van MS is nog onbekend, wel is duidelijk dat een combinatie van omgevingsinvloeden en genetische factoren een rol spelen.

Afwijkingen die in de witte stof van de hersenen liggen bij MS kunnen goed met MRI worden afgebeeld. Door pathologie studies is bekend dat er in die afwijkingen zich verschillende processen afspelen: ontsteking, afbreken van de beschermende laag rond de zenuwcellen (demyelinisatie) en littekenvorming. In afwijkingen in de grijze stof (GS) van de hersenen (de buitenste laag) komt veel minder ontsteking voor, wat een reden is dat ze minder goed met MRI te zien zijn. Lange tijd werd dan ook gedacht dat MS voornamelijk een ziekte van de witte stof is. Dit denkbeeld moest men verlaten toen duidelijk werd dat afwijkingen in de witte stof alleen niet de symptomen van patiŽnten konden verklaren.

Opvallend is dat al vroeg in de 20e eeuw het bestaan van afwijkingen in de GS zijn gesuggereerd. Met de invoering van gevoeliger, immunohistochemische kleuringen die corticale demyelinisatie beter aantonen is er de laatste decennia meer aandacht voor demyelinisatie in de grijze stof. Inmiddels weten we dat grijze stofschade al aanwezig kan zijn bij mensen die nog maar kort MS hebben, en dat bij sommige patiŽnten een groot deel van de GS beschadigd kan raken. Het afbeelden van demyelinisatie in de grijze stof met behulp van MRI in levende mensen was lange tijd erg moeilijk, met name omdat deze afwijkingen, in tegenstelling tot afwijkingen in de witte stof, nauwelijks inflammatoir zijn.

Inmiddels zijn er nieuwe MRI technieken ontwikkeld, zoals 'double inversion-recovery' (DIR), waarop afwijkingen in de grijze stof beter zijn af te beelden bij levende patiŽnten. De scan parameters van DIR zijn zo ingesteld dat zowel het signaal van de witte stof als ook dat van de liquor cerebrospinalis onderdrukt worden, waardoor alleen de grijze stof en de afwijkingen in de GS voor het signaal zorgen. In een eerder onderzoek is gevonden dat er veel meer corticale afwijkingen met DIR gedetecteerd kunnen worden dan met andere, conventionelere MRI-technieken. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift had tot doel de detectie van corticale en niet-corticale grijze stofafwijkingen verder te verbeteren, de relatie tussen afwijkingen in de witte stof (WS) en GS te bestuderen, en het klinische effect van GS schade te onderzoeken.

Detectie van corticale en niet-corticale grijze stofafwijkingen
In hoofdstuk 2.1 is een studie beschreven waarin de eigenschappen van een nieuwe versie van DIR, een zogenaamde 'single-slab 3D-DIR, met een verbeterde signaal-ruis verhouding en een kortere opnametijd, werden onderzocht. Tevens is in deze studie het vermogen van deze techniek om corticale lesies af te beelden vergeleken met andere MRI-technieken. Beelden van 16 MS patiŽnten werden onafhankelijk van elkaar beoordeeld door twee onderzoekers. De uitkomst was dat met 3D-DIR het hoogste aantal lesies in de cortex en lesies die deels in de WS en deels in de cortex gelegen zijn gedetecteerd kon worden. Dezelfde patiŽnten werden drie jaar later opnieuw onderzocht om te bestuderen hoe corticale lesies zich gedragen over de tijd (hoofdstuk 2.2). Er werd gevonden dat van elke tien corticale afwijkingen, er negen nog steeds zichtbaar waren na drie jaar op de 3D-DIR beelden, wat er op wijst dat deze storingen betrouwbaar zijn. Tevens werd gevonden dat patiŽnten met een progressief ziektetype meer corticale afwijkingen hadden dan relapsing-remitting patiŽnten, maar niet meer WS afwijkingen. Dit suggereert dat de hoeveelheid corticale pathologie met name in progressieve patiŽnten sterk toeneemt. De twee studies beschreven in hoofdstuk 2 tonen aan dat de single-slab versie van 3D-DIR de meest effectieve techniek is om de gevolgen van corticale afwijkingen, met name voor het cognitieve functioneren, voor patiŽnten te onderzoeken.

Een van de frequentst voorkomende cognitieve problemen bij MS patiŽnten is een verminderd geheugen. Omdat de hippocampus, een structuur in de hersenen (of beter: twee structuren; een in de linker hersenhelft en een in de rechter), een belangrijke rol speelt bij het geheugen werd het voorkomen van schade in deze structuur bij MS verwacht. In hoofdstuk 3.1 staat een studie beschreven waarin hippocampus weefsel van overleden MS patiŽnten en van mensen niet aan een neurologische ziekte overleden, werd onderzocht op de aanwezigheid van demyelinisatie. In 15 van de 19 MS patiŽnten werden hippocampale afwijkingen gevonden, en ze werden vaker gevonden in patiŽnten die cognitieve problemen hadden gehad. Om ook hippocampale afwijkingen in levende patiŽnten te kunnen bestuderen werd de studie in hoofdstuk 3.2 uitgevoerd. Coronale 3D-DIR beelden van 16 patiŽnten werden hiervoor onderzocht. Het gemiddelde aantal hippocampale afwijkingen was vergelijkbaar met dat gevonden in de post mortem studie, namelijk twee tot drie afwijkingen per patient. Slechts ongeveer de helft van deze afwijkingen konden met een conventionele MRI-techniek (3D-T2) worden afgebeeld.
Het klinische effect van GS schade en de relatie met WS afwijkingen.

Het mogelijke effect van corticale afwijkingen, afgebeeld met 3D-DIR, op cognitie is onderzocht in de studie in hoofstuk 2.2. In de patiŽntengroep is een relatie gevonden tussen het aantal corticale afwijkingen en testen voor geheugen en voor snelheid van informatieverwerking. Er werden echter ook relaties gevonden tussen deze cognitieve testen en het aantal WS afwijkingen, en tussen het aantal WM en corticale afwijkingen. In welke mate corticale afwijkingen exact bijdragen aan cogntieve problemen kon in deze studie daarom niet achterhaald worden.

Een andere manier om GS schade in MS patiŽnten te bestuderen is door atrofie, oftewel weefselverlies, van de GS te meten. In de studie beschreven in hoofdstuk 4.1 werden GS en WS atrofie gemeten in een groep van 927 MS patiŽnten. Hoe goed deze MRI maten en de grootte van focale WS afwijkingen fysieke en cognitieve problemen konden verklaren werd onderzocht met regressiemodellen. Het bleek dat GS atrofie dit het beste kon, wat de klinische relevantie van deze maat onderstreepte. Verder werd in deze studie onderzocht welke MRI variabelen GS atrofie kunnen verklaren. Dit bleek het volume van WS lesies te zijn, zoals gemeten op T2-gewogen beelden. Tenslotte werd bevestigd in deze studie dat GS atrofie wel, en WS atrofie niet of veel minder toegenomen is in progressieve patiŽnten in verhouding tot relapsing-remitting patiŽnten.

Een mogelijke oorzaak voor het onvermogen van WS MRI maten om cognitieve achteruitgang te verklaren kan gelegen zijn in hun gebrek aan specificiteit. Daarom is in hoofstuk 4.2 een andere, meer specifieke, kwantitatieve MRI maat genaamd 'cliffusion tensor imaging' (DTI) gebruikt om de bijdrage van WS schade aan cognitieve achteruitgang te bepalen. Dertig MS patiŽnten zijn vergeleken met 31 gezonde proefpersonen. Bij de patiŽnten is schade gevonden in het corpus callosum (de verbinding tussen de beide hersenhelften) en in de fornix (een belangrijke verbinding van de hippocampus), deels gelegen buiten zichtbare WS afwijkingen. PatiŽnten presteerden slechter op een test voor snelheid van informatieverwerking, wat gerelateerd was aan schade in een gebied in het corpus callosum.

Het brein kan op een beperkt aantal manieren reageren op schade, in een poging toch te blijven functioren. Naast reparatie van de schade is een mogelijkheid tot adaptatie. Hierbij worden andere hersengebieden en andere netwerken ingezet dan gebruikelijk om een bepaalde taak te vervullen. Met functionele MRI kan adaptatie worden gemeten, en kan daarmee deels de matige relatie tussen MRI maten van structurele schade en testen voor functionele beperking verklaren. In twee studies in dit proefschrift is functionele connectiviteit, die aangeeft in welke mate corticale gebieden samen actief of niet-actief zijn, berekend van fMRI beelden vervaardigd zonder dat de proefpersonen een taak uitvoerden. Omdat tijdens een taak de energiebehoefte van het brein maar in een beperkte mate toeneemt, vergeleken met het metabolisme van het brein in rust, is het belangrijk ook eventuele functionele verschillen in rust-toestand tussen MS patienten en gezonde proefpersonen te onderzoeken.

Omdat we op grond van onze eerdere studies wisten dat de hippocampus beschadigd is bij MS patienten, vroegen we ons af in welk stadium hippocampale schade leidt tot geheugenverlies. Daarom is in hoofstuk 3.3 de functionele connectiviteit van de hippocampus met andere breingebieden vergeleken tussen 25 MS patienten en 30 gezonde proefpersonen. Ondanks dat de patienten normaal presteerden op een geheugentaak, werd er toch een verminderde functionele connectiviteit bij hen gevonden, en dan met name als er volumeverlies, of atrofie, van de hippocampus aanwezig was. Het lijkt er dus op dat de communicatie tussen de hippocampus en andere delen van het brein al verstoord is voordat dit zich klinisch uit als geheugenproblemen. Of een verminderde functionele connectiviteit daadwerkelijk voorspellend is voor geheugenverlies (en hippocampusatrofie) zal moeten blijken uit eventuele vervolgstudies.

FMRI studies, waarbij een taak moest worden uitgevoerd, lieten andere activatiepatronen zien in het brein van MS patienten, die geacht wordt adaptieve reorganisatie van het brein te weerspiegelen. In de studie beschreven in hoofstuk 5.1, is onderzocht of functionele connectiviteitsveranderingen in rust al aanwezig zijn bij vroege MS patienten. Voor dit doel werden fMRI beelden van 14 patienten met alleen nog maar de eerste klachten die doen vermoeden aan MS (clinically isolated syndrome, CIS) vergeleken met 31 MS patienten met een relapsing-remitting (RR) ziektetype, en van beide groepen met die van gezonde proefpersonen. Een netwerk-analyse liet zien dat de CIS groep verhoogde connectiviteit had tussen corticale gebieden in meerdere netwerken. Daarentegen werden atrofie van de grijze stof en diffusie veranderingen in witte stof alleen gevonden in de RR groep, wat er op wijst dat de netwerkverschillen in CIS patienten suggestief zijn voor vroege corticale reorganisatie, welke vermoedelijk verloren gaat in een later stadium van de ziekte. 

Proefschrift: Whiter shades of grey
Promotor: prof.dr. F. Barkhof
Co-promotor: dr. J.J.G. Geurts


Curiculum Vitae

Simon RoosendaalNaam:                    Stefan Dirk Roosendaal
Geboren:                Hoorn, 26 September 1979 in Hoorn
Opleiding:               1997  Rijksscholen Gemeenschap, RKG, Enkhuizen
                              1998  Propadesue Medische Biologie  VU te Amsterdam. 
                              1999 - 2006 Doctoraal Medicijnen, cum laude VUmc. 
                              Onderzoeksproject: Distortion product oto-acoustic emissions, Audiology department (Professor Festen). 
                              2006 Ė 2010 Advanced MRI methods to study the grey matter in MS
Promotie:                15 april 2010 VUmc Amsterdam
Werkervaring:          2010 Ė heden Opleiding tot Radioloog bij Prof. van Kuijk VUmc
Relatie met MS:        "Ik ben geinteresseerd in het brein en heb daarom tijdens mijn studie geneeskunde overwogen neuroloog te worden. Uiteindelijk wilde ik liever de radiologie kant opgaan, en ben na mijn studie op zoek gegaan naar een radiologie promotieplek. Toevallig was er net een vacature voor het project waar ik nu op hoop te promoveren. Het ging om de toepassing van technisch georienteerd onderzoek bij een nog niet begrepen, veel voorkomende ziekte: MS.
Daarnaast bood het de mogelijkheid om te werken bij een van de meest vooruitstrevende onderzoekscentra op het gebied van MS ter wereld. Deze eigenschappen trokken mij erg aan. Het is een goede keuze geweest want ik heb veel geleerd. Ik hoop een (bescheiden) steentje te hebben bijgedragen aan het oplossen van de puzzel die MS is."


Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht en uitgegroeid tot een van de top vijf MS centra van de wereld. De internationale bekendheid komt onder andere door de ontwikkeling binnen het centrum van criteria voor de beoordeling van MRI-scans van mensen met MS. Binnen het multidisciplinaire centrum werken meer dan 60 onderzoekers (neurologen, radiologen, pathologen en celbiologen) samen aan het vinden van antwoorden op wetenschappelijk vragen rond MS. Het VUmc MS Centrum Amsterdam wordt gesponsord door de Stichting MS Research.